過酷な取立てに耐えかねた島原の領民は、武士身分から百姓身分に転じて地域の指導的な立場に立っていた旧有馬氏の家臣の下に組織化（この組織化自体を一揆と呼ぶ）、密かに反乱計画を立てていた。肥後天草でも小西行長・佐々成政・加藤忠広の改易により大量に発生していた浪人を中心にして一揆が組織されていた。島原・天草の一揆の首謀者たちは湯島（談合島）において会談を行い、キリシタンの間でカリスマ的な人気を得ていた当時16歳の少年天草四郎（本名：益田四郎時貞、天草は旧来天草の領主だった豪族の名）を一揆軍の総大将とし決起することを決めた。寛永14年10月25日（1637年12月11日）、有馬村のキリシタンが中心となって代官所に強談に赴き代官・林兵左衛門を殺害、ここに島原の乱が勃発する。
ただし、この一揆は島原半島雲仙地溝帯以南の南目（みなみめ）と呼ばれる地域の組織化には成功し、ここに属する領民たちは反乱に賛成する者も反対する者も強制的に反乱軍に組み込まれたが、これより北の北目（きため）と呼ばれる地域の組織化には成功せず、北目の領民の指導者層は雲仙地溝帯の断層群、特にその北端の千々石断層の断崖を天然の要害として、一揆への参加を強要しようとして迫る反乱軍の追い落としに成功し(南目の集落の中には参加しなかった集落もあり、また北目の集落から一揆に参加したところもある。)乱に巻き込まれずに済んだ。
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島原藩は直ちに討伐軍を繰り出し、深江村で一揆軍を迎撃するが敗走した。一揆軍の勢いが盛んなのを見て島原藩勢が島原城に篭城して防備を固めると、一揆軍は島原城下に押し寄せ、城下町を焼き払い略奪を行うなどして引き上げた。島原藩側では一揆に加わっていない領民に武器を与えて一揆鎮圧を行おうとしたが、その武器を手にして一揆軍に加わる者も多かったという。一揆の勢いは更に増し、島原半島西北部にも拡大していった。一時は日見峠を越え長崎へ突入しようという意見もあったが、後述する討伐軍が迫っていることにより断念する。